原标题：祸兮福所倚，从癌症研究里找寻痴呆症治疗的新方法
作者：医世象
如果说有什么病症和癌症类似，那就是痴呆症了。
就像对癌症的诊断一样，我们绝不希望等到病情已经发展到晚期才发现，而且延缓病情发展的干预措施实际上都已经没有用了。痴呆症也是这样。
就以痴呆症中的阿尔茨海默病为例，这种病通常发展缓慢，一 般分为三个阶段：轻度（早期）、中度（中期）和重度（晚期），每个阿尔茨海默病患者所经历的这三个阶段都与别人不一样。
一个人表现出症状的速度和严重程度并不能反映其他人的经历，所以，我们没有办法知道特定患者的病情会如何发展。这种未知本身就很可怕。平均而言，阿尔茨海默病患者在确诊后能活 4~8 年，但若取决于其他因素，也可以活 20 年之久。
不幸的是，很多患者直到晚期才确诊。
阿尔茨海默病并不是痴呆的唯一形式，人们有可能会患上混合性痴呆，而很多类型的痴呆，都有相似的阶段，也都会导致相似的结局。
因此，美国凯斯西储大学医学院Jiri Safar教授说，阿尔茨海默病患者不应该一概而论，正如癌症治疗朝着个体化疗法发展一样，我们需要给不同情况的阿尔茨海默病患者提供不同的诊疗。
疾病进展速度不同患者的海马体样本
在几十年前，没人想谈论癌症；今天，癌症患者以谈论他们的疾病和带着希望与决心奋进而自豪。我们已经消除了对癌症的污名化，并制定出应根据每个癌症患者的具体类型的癌症、价值观、资源和家庭动态对症治疗的策略。
对于治疗痴呆，我们也正处于这样一个前夕，马上就可以彻底颠覆我们对痴呆的认知及治疗方法，进而改善从患者到护理者的体验。
为什么人们会恐惧阿尔茨海默病？
根据马里斯特学院民意研究所的一项调查报告，一份患有阿尔茨海默病的诊断书比其他任何危及生命的疾病，包括癌症和中风，都更能激起人们巨大的恐惧。
自古代亚里士多德认为心脏是智慧之所在，而大脑却相当于某种可以给火热的心脏和热血降温的“冰箱”以来，我们走过了很长的一段路。
然而，关于大脑，仍然是问题多于答案。我们现在知道了行为是如何产生的，思想是如何形成的，我们甚至可以识别海马体（这是大脑中对记忆功能至关重要的两个海马形状的小结构），但我们在阻止认知能力下降和痴呆患者激增方面仍未取得多大进展。
虽然我们患某些癌症的概率比上一代人要低，但涉及与大脑相关的伤病时，情况却截然相反。
根据加州大学洛杉矶分校 2017 年的一项研究，4700万美国人出现了阿尔茨海默病（阿尔茨海默病只是痴呆的一种）潜伏期的某些先兆，这意味着他们的大脑出现了不利变化的迹象，但尚未发展到确诊症状的程度。通常情况下，他们的记忆、思维和行为仍需数年才会显露其所受到的明显影响。问题是我们不一定知道这4700万人是谁，也不一定知道其中哪些人会发展成阿尔茨海默病患者。然而，我们确实知道，到2060年，美国患有阿尔茨海默病或认知障碍的人数将从如今的 600万上升到 1 500 万。每 4 秒就会有一例新的痴呆病例被诊断出来，痴呆将成为我们这个时代最常见的神经退行性疾病。
从全球来看，到2050 年，阿尔茨海默病患者数量将增至 1.52 亿，将比 2018 年的患者数量增长 200%。尽管科学正试图稳步地抗击这一趋势，但自 2002 年以来，人们虽然对这种疾病进行了 400 多项临床试验，却依然没有找到一种新的治疗方法。
这个时候就有科学家从治疗癌症的研究中获得新的灵感。
癌症&痴呆：难以治疗的病，大都是有无数种致病途径
虽然我们在医学上已经取得了如此多的进步，但在一位德国精神病学家和神经病理学家首次描述阿尔茨海默病一个多世纪之后，研究人员仍然无法认定其确切的病因。这提示我们，人体是极其复杂的有机体。这也意味着引起个体 A 认知能力严重下降的原因，不会引起个体 B、个体 C、个体 D 等也出现同样的问题。这就像癌症，导致某人罹患乳腺癌或结肠癌的原因，对其他人而言并不总是一样的。任何一种特定类型的癌症都有无数种致病途径，痴呆也是。尽管如此，随着我们更加深入地研究相关数据，我们意识到仍然有一些极好的见解和策略可以降低我们患痴呆的风险。
为了更好地理解这些策略，我们有必要再一次审视当前有关阿尔茨海默病患者大脑内部情况的理论。正如你们许多人可能读过的，淀粉样蛋白假说（amyloid hypothesis）在近几十年里一直处于领先地位。淀粉样蛋白，或者更准确地说是β—淀粉样蛋白，是一种黏性蛋白斑块，它积聚在大脑中会破坏那些使脑细胞能够交流的关键突触。问题是，基于这一假说的各种治疗方法，包括去除这些神经斑块的药物，大部分都在临床试验中失败了。怎么抑制这种蛋白的合成才是治疗的关键。
同样类比癌症。在一项研究里发现，黑色素瘤是一种非常可怕的皮肤癌类型，这种癌症有一种奇怪的特性：它很喜欢往脑部转移。大约有40%的黑色素瘤会出现脑转移，这一比例在所有常见癌症类型中是非常高的。但是皮肤中的癌细胞怎么会往大脑中跑呢？问题也出在了和阿尔茨海默病中经常提到的β—淀粉样蛋白，这种蛋白会帮助黑色素瘤侵入大脑组织，最终让癌细胞在脑部定居发展。最直观的结果是，从大脑中获取的黑色素瘤中β-淀粉样蛋白的含量是其他转移区域的3倍。
事实证明，这类疾病的发展非常复杂，背后的罪魁祸首远不止一个。研究人员近期的研究都聚焦于可能的触发因素，如感染、损伤、营养不足、长期代谢功能障碍、接触有害化学物质，这些都会刺激免疫反应和炎症反应，进而损害大脑或者导致癌症的加剧。这里引出了“炎症”（inflammation）一词，这是一个你会一遍遍读到的关键术语。你很快就会了解，炎症是贯穿所有衰退理论的共同主线，更不用说大多数其他类型的疾病了。一旦你理解了这个概念，一些旨在降低风险的策略就将更有意义。
虽然早发性阿尔茨海默病更有可能受到基因的影响，但基因在生命的后期也可能发挥某些作用。随着年龄的增长，人体会变得尤其脆弱，其中的原因就是纠正 DNA 突变的人体自身修复系统变得越来越低效。例如，我所描述的干燥的分子淀粉样蛋白“拉链”，就有可能是从氨基酸链中的一个单一扭结开始的。随着年龄的增长，修复酶无法继续维持，这些扭结就越积越多。
这与癌症发生的情况类似：随着我们年龄的增长，DNA 的修复功能逐步减弱，当基因突变积累并引发癌变时，我们就更容易得癌症。科学家们正试图了解这些“拉链”，以解开阿尔茨海默病的致病之谜。
癌症&痴呆：我们能做到的，你做了吗？
虽然当下已经有一些关于阿尔茨海默病和癌症的研究，但是结果都不太理想，我们只能从身边能做起的开始。比如运动、饮食和睡眠，这可以算是人类健康的三大支柱。
1. 运动有助于减少炎症，这对预防癌症和痴呆也是至关重要的
长期以来，人们一直认为锻炼与健康有关。我们都知道这一点，但我想要你确切地了解身体的运动是如何改善大脑的。一个重要的因素就是通过运动来控制血糖。利用糖为肌肉提供能量，而不是让它无谓地待在血液中，这有助于防止血糖和胰岛素的大幅波动，因为如你所知，这些波动会增加罹患痴呆的风险。除了降低各种原因造成的死亡风险、加快血液和淋巴的循环，增加细胞和组织的供氧等，还能减少患炎症和与年龄有关的疾病的风险，从癌症到痴呆。运动有助于减少炎症，这对预防癌症和痴呆也是至关重要的。
如果你想从锻炼中获得最大益处，同时降低过早死亡的风险，那你就照最新研究成果所指出的，坚持每天锻炼一小时多一点儿。这一时间初看似乎有点儿多，但请记住，这个数字反映的是锻炼的累积分钟数，而不是连续健身时间。支持这一说法的研究于 2015 年发表在《美国医学会杂志·内科学》上。美国国家癌症研究所、哈佛大学和其他研究机构的研究人员通过 6 项大型健康持续调查收集和汇总了有关人们锻炼习惯的数据。他们最终获得了超过 50 万成年人的信息。为了识别锻炼时长与死亡风险之间的关系，研究人员所做的就是把研究对象分成不同类别，包括那些从来不锻炼的人、那些锻炼时长为建议锻炼时长的十倍或更多（每周 25 小时以上）的人，以及所有介于两者之间的人。然后研究人员会查看死亡记录。哪些人死了？死亡率与锻炼时间是如何同步的？
不出所料，他们发现早亡风险最高的人是久坐不动的人。其次是虽然做了点儿锻炼，但没有达到每周至少 150 分钟适度锻炼的建议的那一类人，然而他们的早亡风险仍然降低了 20%。在该调查进行的 14 年里，与那些从不锻炼的人相比，遵守锻炼指南的人的死亡风险降低了 31%，而且寿命更长。然而，掌握了打开长寿王国大门的钥匙的是那些每周锻炼 450 分钟的人。要知道，这些人主要是通过步行来获得这些好处的。就是步行！与完全不锻炼的人相比，他们早亡的可能性更低。
2. 如果想要机能为身体正常提供能量，睡眠是个很好的选择
关于睡眠的话题带来了许多不好的信息。那些告诉你他们每晚只睡 4 个小时也照样能行的人，他们其实根本不知道自己在说什么。睡眠是健康的第三大支柱，仅次于饮食和锻炼。但鉴于最新关于睡眠如何支持大脑和神经系统的发现，睡眠是我们能够重置大脑和身体、延年益寿的最有效方法。我们一生中花 25 年的时光去做的事情怎么可能是毫无用处的呢？
如果他们真的只睡那么少，那他们所面临的各种健康挑战的风险就会高得多。长期睡眠不足会增加人们患痴呆、抑郁和情绪紊乱、学习和记忆问题、心脏病、高血压、体重增加和肥胖、糖尿病、跌倒造成的伤害和癌症的风险。它甚至会引发行为偏差，导致你在做决定时关注负面信息。睡觉少并不是荣誉的标志或正直的标志。如果你认为半夜入睡，然后凌晨 4 点起床会让你更成功，那你就想错了。尽管在名人和企业家中都有一种大肆宣扬以早起为德行的趋势，但并没有数据显示成功人士比别人睡得少。你绝不能糊弄你的生物钟。
几年前，古普塔在斯坦福大学睡眠研究中心（隶属斯坦福医学院）见到了被称为“睡眠医学之父”的威廉·迪门特博士。 他从 20 世纪 50 年代开始研究睡眠，当时很少有人意识到这中间有很多东西待发现。他很快就发现睡眠是很复杂的，当中有很多未知的东西。1970 年夏，他开设了世界上第一个睡眠障碍诊所和睡眠实验室，以研究睡眠并治疗患者的头号问题：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。当人们喉咙后部的组织塌陷并阻塞呼吸道时就会发生这种情况。它是由体重超标、扁桃体过大或仅仅因为喉咙的结构不同而引起的。患有该病的人会停止呼吸达 10 秒到 1 分钟或更长时间， 从而造成血氧水平降低，并使心脏紧张。这样的微醒一晚上可能会持续数百次，使睡眠碎片化，阻止患者经历所有的睡眠阶段，包括最能恢复精力的阶段—深度睡眠。
如今，阻塞性睡眠呼吸暂停非常普遍，这种疾病在 50 岁以上的人群和男性中更为普遍（24% 的男性受影响，而受影响的女性仅有 9%）。这种情况会增加罹患心脏病、糖尿病、中风和癌症的风险。它还会增加出车祸的风险，降低整体生活质量，其主要原因就在于白天太过疲劳及缺乏能量。该病症是有办法治疗的，但关键当然是先要得到诊断。
有证据表明，假设为身体提供能量的方式正确，那就能够长期有益于保护大脑。这个结论听起来很简单， 但却是建立在数十年的研究基础上的，而这些研究最终取得了成果。曼森博士说过：“有令人信服的证据表明，营养和生活方式降低了美国人患主要慢性疾病的风险，如 2 型糖尿病、心血管疾病、癌症及其他疾病（比如痴呆）。这方面的证据已经相当多了。”
3. 至于饮食方面，不用多说，我们不需要遵循某种特定的著名饮食法
这里指的是一种包含普遍指导方针的饮食方式。我们要知道的是，无毒害的饮食品种和有节制的饮食规律是所有健康饮食的宗旨，根据这样的宗旨可以制定出很多差异化的饮食法，无论选择哪种方法，都会对长期和短期的健康带来非同寻常的改变，这里不做引申讲述。
4. 生活方式上，还有需要注意毒性压力
我们每天都在媒体上听到关于毒性压力的报道，以及它对人体的生物性影响，从慢性炎症的破坏性慢生疖子到应激激素（如皮质醇） 的增加，这些随着时间的推移都会造成生物性伤害。
比如美国 “毒性压力”引发的疾患，主要发生于因收入不平等而导致经济差距悬殊，且对未来普遍缺乏乐观态度的社区。这种高度焦虑状态会导致药物依赖、自杀，以及急剧增高的死于心血管病或中风等疾病的风险。但我们不会想到照护者所经历的那些毒性压力，他们常常饱受压力所带来的情绪和肌体上的类似后果之苦。他们患痴呆的风险陡升，其生物学的原因有一部分是相同的，即慢性炎症会破坏身体并侵入大脑。事实上，照护者不仅患痴呆的风险会增高，而且患任何与慢性炎症有 关的疾病的风险也会增大，而慢性炎症涵盖了我们今天所知的所有退行性疾病，从心脏病到癌症。
癌症和痴呆：祸兮福所伏
2022年1月，发表在《Brain》杂志上的一项研究发现，患癌后更不容易发生阿尔海默症。
几乎所有先前的研究都通过分析流行病学证据来探索人类癌症与阿尔茨海默氏症之间的联系。例如，发表在JAMA Network Open 上的 2020 年荟萃分析和文献综述了超过 960 万人的 22 项队列研究，计算出癌症的发生率与阿尔茨海默病发病率降低有11%的几率相关。
除了临床研究，目前也有研究在分子尺度上解释这种联系。2016年在BMC Neurology上发表的综述中提到，在肿瘤中，与细胞生长和存活相关的过程，以及抗应激反应蛋白、波形蛋白和碳酸酐酶在内的特定分子的产生都上调。而当这些过程和蛋白质被下调时，就倾向于发生阿尔茨海默氏症。
2021 年发表在《Mol Psychiatry》上的另一篇综述提到蛋白质p53和PIN1与癌症和阿尔茨海默氏症均相关。PIN1的过度表达与癌症发生有关，但它的缺失与大脑中的阿尔茨海默氏症生物标志物的形成有关。同时，p53具有公认的抗癌作用，但也可能导致神经退行性疾病。
虽然Brain 论文主要关注癌症患者中阿尔茨海默病的发病情况，但综述中内容也提示，这种相关性可能是双向的，而且部分取决于遗传因素。
这项临床实验最大的意义在于揭示治疗或预防癌症和阿尔茨海默氏症之间新的关联，也发现患阿尔茨海默氏症且不太可能患癌症的人的生物学特征，这在未来的疾病诊治中起到一定预测作用。
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